Cuarta temporada (2007-2008)
En esta temporada, Meredith Grey, Cristina Yang, Izzie Stevens y Alex Karev pasan a ser residentes del Seattle Grace, mientras que George tendrá que volver a hacer el curso de interno ya que suspendió el examen. A George le acompañará Lexie Grey, nueva interna y media hermana de Meredith que creará problemas, al principio, entre Meredith y Derek, debido a que este último se había juntado con Lexie en un bar unas noches atrás, pero luego todo se aclara. La relación que mantienen Meredith y Lexie se podría definir como una relación de amor-odio ya que en un principio, a pesar de todos los intentos de entablar una conversación con su hermana, Meredith siempre la rechazaba, aunque luego de algunos capítulos, gracias a Cristina, Meredith termina por aceptar a su hermana. Debido a la ausencia del Dr. Burke, se asigna a una nueva cirujana cardiotoracica, la Dra. Erica Hahn (Brooke Smith), quien ya había tenido participaciones en capítulos anteriores de la segunda y tercera temporada. La Dra. Hahn muestra una gran atracción por la Dra. Torres ya que le coquetea repetidamente, lo que desencadena un apasionado beso entre ellas al final de la temporada.
Luego de que George se dé cuenta de que él también está enamorado de Izzie, este le cuenta todo a su esposa Callie, por lo que se separan y él se dispone a mantener una relación con Izzie, la que fracasa al poco tiempo ya que no pudieron volver a sentirse cómodos en la intimidad.
Ava / Rebecca Pope vuelve esta temporada para irrumpir de nuevo en la vida de Alex, ella llega diciendo que está embarazada de Alex, el cual por supuesto le cree y está dispuesto a tener una vida con ella, pero Izzie se da cuenta de que el embarazo de Ava es una farsa al realizarle un examen. Lo que Ava tiene es un desorden de personalidad provocado por el accidente y la operación que la cambio completamente, Alex decide cuidarla, debido a que Ava / Rebecca está peor que una niña pequeña, no quiere comer, se reúsa a hablar, etc. Izzie trata de convencer a Alex de que Ava / Rebecca está enferma y debe ir a un hospital, pero Alex se rehusa a creerle, hasta que Ava / Rebecca se auto infiere cortes en sus muñecas.
Tras ser abandonada por el Dr. Burke, Cristina entra en una extraña crisis, de la que intenta salir y se recupera cuando se deshace del departamento de Burke. Cristina tiene problemas con la Dra. Hahn debido a que ella no le presta atención, Hahn prefiere estar con Izzie, pero lo hace de manera intencional debido a que Hahn piensa que Cristina mantenía una relación con Burke sólo por interés, aunque luego de la persistencia de Cristina, Hahn termina por aceptarla y acepta a enseñarle como corresponde.
Edward Herrmann es el nuevo fichaje de Anatomía de Grey, para la 4ª temporada. Como mínimo participará en 3 episodios. Interpreta al interno más viejo del mundo, incomodando a los jóvenes residentes.
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